Na putu smo pronalaska mogućih uzroka tumorskih bolesti u dječjoj dobi, okolišnih rizičnih čimbenika te stoga i razvoja biomarkera za njihovu ranu detekciju, što je svojevrsna revolucija u istraživanju raka kod djece…
To je rezultat najnovijeg globalno priznatog istraživanja koje sa svojim timom provodi prof.dr.sc. Zdenko Herceg, molekularni biolog i genetičar, voditelj Laboratorija za epigenetiku i Odjela za molekularne mehanizme razvoja karcinoma na Međunarodnom institutu za istraživanje raka (IARC) pri Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, u francuskom Lyonu.
Profesor Herceg jedan je od vodećih svjetskih znanstvenika s reputacijom lidera u primjeni epigenomskih analiza u oblasti istraživanja tumora i s autoritetom posebno naglašava da se kod dječjih tumora jako sumnja na pesticide i tzv endokrine disruptore, na kojima je sve veći fokus istraživanja, jer ima sve više dokaza da su bitni za opake bolesti.
Što je cilj opsežnog istraživanja o tumorima kod djece?
– Sveobuhvatni cilj ovog projekta je razumjeti temeljne uzroke tumora u djece i adolescenata kroz istraživanje molekularnih promjena uzrokovanim čimbenicima rizika i identificiranje tzv. nove generacije markera za stratifikaciju rizika, ranu dijagnozu i terapiju. Mi smo postulirali da se promjene epigenoma povezane s rizikom od raka u djetinjstvu i izloženošću čimbenicima iz okoliša, prehrane i načina života tijekom trudnoće mogu identificirati u krvnim stanicama pri rođenju, te da te promjene mogu poslužiti kao moćni biomarkeri u primarnoj i sekundarnoj prevenciji kao i ciljanoj terapiji raka u djetinjstvu.
Ovaj projekt je jedinstven u svijetu i ima istinski globalni karakter. U više od 10 godina, uspjeli smo napraviti studiju koja obuhvaća više od pola milijuna tzv.parova majka:dijete. Ova studija pruža jedinstvenu platformu prospektivnih podataka i biouzoraka (dobivenih prije nego se razvije rak u djetinjstvu) iz različitih kohorti diljem svijeta.
Istraživanja se oslanjaju na jedinstvene uzorke krvi iz pupkovine (iznimno velika i jedinstvena kolekcija bioloških uzoraka) prikupljenih od velikih kohorti grupiranih u nekoliko konzorcija kao i vrhunske laboratorijske tehnologije.
Što je bio najvažniji povod Vašeg velikog istraživačkog rada na ovu temu?
-Budući da danas više djece umire od raznih malignih oboljenja nego od bilo koje druge bolesti, razumijevanje uzroka ovih karcinoma ključno je za njihovo sprječavanje, rano otkrivanje i pronalaženje učinkovitih lijekova. Novije epidemiološke studije ukazuju za uzročnu vezu između čimbenika koji su vezani za život u utrobi majke i povećanog rizika od tumore u djece. Naša centralna hipoteza je bila da adaptivni odgovori tijekom inutero života mogu deregulirati normalan razvoj tkiva i organa, što dovodi do tumorskog procesa.
Naša daljnja hipoteza je da se ove epigenetske promjene mogu detektirati i istražiti kroz izradu molekularnih mapa pri samom rođenju i stoga mogu pružiti kritičan uvid u mehanizme koji su u pozadini dječjih malignosti, kao i otkriti biljege (biomarkere) koji se mogu iskoristiti u screeningu, terapiji i prevenciji tumora. U središtu ovih molekularnih mapa leži epigenom koji modificira našu DNK ostavljajući molekularne otiske nasljeđa i okoliša – drugim riječima, epigenom je rezultat interakcije naših gena i našeg okoliša koji utječe na naš nasljedni materijal.
Koliko su učestale tumorske bolesti kod djece?
– Sveobuhvatne statističke studije temeljene na nacionalnim registrima karcinoma u cijelom svijetu ukazuju da su leukemije i tumori mozga najčešći oblici malignih oboljenja u dječjoj dobi. Međutim, tumori dječje dobi su raznoliki, stoga su od iznimne važnosti napori međunarodne znanstvene zajednice u prikupljanju bioloških uzoraka i podataka o njima, iz što više zemalja diljem svijeta.
Postoji li razlika u njihovoj učestalosti kroz desetljeća?
– Temeljni znanstveni podaci pokazuju da je od 1980-ih globalna učestalost, broj registriranih karcinoma u djece u dobi od 0-14 godina, u stalnom porastu. Isto tako, učestalost dječje leukemije, najčešće podvrste tumora djece, je izuzetno značajan. Svake godine samo u SAD-u, više od 3000 djece i adolescenata oboli od dječje leukemije, a prosječni trošak hospitalizacije po pacijentu procijenjen je na oko 50.000 USD. U Europi je incidencija raka u dječjoj dobi također značajno porasla tijekom posljednjih desetljeća a taj porast je najizraženiji među mlađom djecom. Također, treba istaknuti da se ovaj porast incidencije tumora dječje dobi ne može jednostavno pripisati boljoj dijagnostici u razvijenim zemljama. Iako je postignut važan napredak u dijagnozi i liječenju nekih oblika dječje leukemije, daleko manji je napredak načinjen za druge vrste malignih oboljenja, te tumori u djetinjstvu ostaju vodeći uzrok smrtnosti djece i adolescenata. Osim toga, liječenje tumora u djetinjstvu često uzrokuje velike zdravstvene probleme mjesecima ili godinama nakon uspješnog liječenja.
Koliki je utjecaj genetike na tumore dječje dobi?
– Kao i kod tumora odraslih osoba, iznimno mala frakcija (oko 5 posto) svih tumora dječje dobi može se pripisati genetskom nasljeđu. Jedan od najpoznatijih primjera je maligni tumor oka u djece, koji je uzrokovan nasljednom mutacijom. Poznati su također tzv. obiteljski sindromi koji čine djecu iznimno prijemčivom raznim malignim oboljenjima. Najpoznatiji su Beckwith-Wiedemannov sindrom, Li-Fraumeni sindrom, von Hippel-Lindauov sindrom i Fanconijeva anemija. Ovi sindromi su srećom izuzetno rijetki što potvrđuje da genetsko nasljeđe može objasniti izuzetno mali dio svih tumora dječje dobi.
Koji drugi čimbenici presudno utječu?
– Uzroci malignih oboljenja dječje dobi su i danas velika misterija. Teško je odrediti čemu su djeca mogla biti izložena u majčinoj utrobi ili u ranom postnatalnom razvoju. Usprkos tome, otkriveno je da melanom u djece ima genomskih sličnosti s melanomom koji se javlja u odraslih, uključujući prisustvo tzv. UV-induciranih mutacija. Ionizirajuće zračenje može dovesti do razvoja leukemije i drugih karcinoma kod djece. Djeca koja su bila izložena zračenju atomskih bombi Hiroshima i Nagasaki tijekom Drugog svjetskog rata imala su povećan rizik od leukemije, a djeca koja su bila izložena zračenju Černobila imala su povećan rizik od raka štitnjače.
Utvrđeno je da su djeca čije su majke imale rendgenske snimke tijekom trudnoće ili djeca izložena dijagnostičkom medicinskom zračenju iz kompjuterizirane tomografije (CT) imaju povećan rizik od tumora mozga i neke vrste leukemije. Zanimljivo je da su genetičke analize potomaka ljudi koji su bili izloženi zračenju u Černobilu pokazale da ovo izlaganje nije dovelo do povećanja genetskih aberacija (mutacija), što sugerira da se rizik od dječje leukemije može prenijeti na djecu putem drugih (ne-mutacijskije) mehanizama.
Neke podvrste leukemija djece su povezane s očevim pušenjem kao i izlaganje roditelja pesticidima. Nekoliko studija su izloženost pesticidima doveli u uzročnu vezu s tumorima mozga u djetinjstvu. Slična veza postoji i s majčinom konzumacijom suhomesnatih proizvoda.
Identificirani su i čimbenici koji bi mogli biti povezani sa smanjenim rizikom od raka u djetinjstvu. Na primjer, dojenje i izloženost rutinskim infekcijama u djetinjstvu povezani su sa smanjenim rizikom od razvoja dječje leukemije. Isto tako, majčina konzumacija folata povezana je sa smanjenim rizikom od leukemije i tumora mozga dječje dobi.
Na molekularnoj razini, osim genetike, koja igra relativno minornu ulogu u nastanku tumora djece, epigenetika je izgledno u središtu mehanizama razvoja tumora djece. Epigenom koji modificira našu DNK ostavljajući molekularne otiske nasljeđa i okoliša – drugim riječima, epigenom je rezultat interakcije naših gena i našeg okoliša koji utječe na naš nasljedni materijal.
Varira li incidencija raka u djetinjstvu između zemalja i regija?
-Incidencija raka dječje dobi značajno varira između zemalja i regija u svijetu. Velika studija koju je proveo naš institut (temeljena na 153 registra iz 62 zemlje) pokazala je da su stope incidencije bile nešto veće u dječaka nego u djevojčica (omjer io je bio 1,17 u dobi do 14 godina) i varirao je ovisno o dobi, regiji i dijagnostičkoj skupini. U svim regijama, incidencija je viša u dječaka nego u djevojčica, osim za dobnu skupinu nativnih Amerikanaca (starosjedilaca u SAD-u) od 15 do 19 godina i u istočnoj Aziji, gdje su djevojčice imale veću incidenciju.
Najveći omjer incidencije spolova primijećen je u dobnoj skupini od 5-9 godina u južnoj Aziji (Indija). Tumori bubrega i tzv. epitelni tumori češći su u djevojčica. Incidencija se razlikuje među regijama, pa u Europi jug ima veću incidenciju od sjevernoeuropskih zemalja. Interesantno, kod mladih od 15 do 19 godina najniža incidencija zabilježena je u južnoj Aziji (Indija), dok je najviša u nekim pretežno ‘bijelim’ populacijama Sjeverne Amerike, Europe i Oceanije. Uzroci nisu poznati.
Može li se umanjiti rizik za razvoj bolesti?
– Rak dječje dobi je najvjerojatnije uzrokovan kombinacijom čimbenika tijekom života u utrobi majke i ranog postnatalnog perioda. Istraživanja sugeriraju da danas možemo poduzeti korake kako bismo zaštitili zdravlje beba i male djece i smanjili njihove šanse za oboljevanje od raka. To se odnosi na poticanje ponašanja: unos dovoljno folne kiseline tijekom trudnoće, dojenje, dovoljna fizička aktivnost tijekom djetinjstva, kao i osiguravanje stabilnih, njegujućih odnosa i okruženja za djecu i obitelji. Osim toga važno je izbjegavanje alkohola i duhana tijekom trudnoće, čuvanje djece od pasivnog pušenja, smanjenje izloženosti zagađenju zraka, izbjegavanje izlaganja kemikalijama, ograničavanje količine zračenja tijekom medicinskih pretraga. Iako su istraživanja u tijeku postoji sumnja da mnogi pesticidi mogu predstavljati rizik za tumore djece.
Što je najvažniji rezultat istraživanja?
– U ovom istraživanju mapirajući epigenom od rođenja do dijagnoze tumora dječje dobi, mi smo na tragu da pronadjemo najranije ishodište raka. Naš fokus na epigenetske promjene već pruža interesantne rezultate. Primjer za ovo je naša najnovija studija (koja će biti uskoro objavljena), a koja je potvrdila da molekularne (epigenetske) promjene povezane s dječjim leukamijama mogu biti identificirane pri rođenju. Na primjer, mi smo proveli profiliranje kompletnog epigenoma u uzoracima krvi prikupljenih pri rođenju djece s tri kontinenta (Europa, Amerika i Australija) koja su kasnije razvila akutnu limfoblastičnu leukemiju, najčešće maligno oboljenje u djece. To nam je omogućilo precizno identificiranje promjene u odredjenim genima koji su ukazali ne samo na rizik od oboljenja nego i preživljenje pacijenata. Važno je naglasiti, da su, za razliku od genskih mutacija, epigenetičke promjene potencijalno reverzibilne, što ih čini moćnim metama za razvoj strategije prevencije i personalizirane terapije bolesti.
Na koji način se šira javnost može upoznati s rezultatima?
-Na službenom Youtube kanalu Međunarodne agencije za istraživanje raka objavljen je video na jedanaest svjetskih jezika kako bi bio što dostupniji javnosti, dosegnuo što veću publiku i pobudio svijest o važnosti mapiranja samih uzroka opasnih oboljenja, s naglaskom na naše predispozicije, čimbenike okoliša kao i mogućnost preventivnog djelovanja što je svojevrsna revolucija u istraživanju raka kod djece.
